Механизмы действия антибиотиков

Лекарства и бактерии

Широкое внедрение антибиотиков в практическую медицину и ветеринарию привело к распространению бактерий, устойчивых к действию антибиотиков. Такие бактерии можно разделить на две группы: 1) устойчивые к одному антибиотику и 2) устойчивые одновременно к нескольким антибиотикам (множественная резистентность).

Бактерии первой группы могут быть устойчивыми и к нескольким антибиотикам, если последние характеризуются близким хим. строением и однозначным механизмом действия на бактериальную клетку (перекрестная устойчивость).

Например, бактерии, устойчивые к действию рифамицина, одновременно устойчивы к стрептоварицину за счет единого для этих препаратов механизма действия, связанного с нарушением функции РНК-полимеразы. Резистентность к стрептомицину сочетается с устойчивостью к дигидрострептомицину и, частично, к неомицину, то есть объектом действия для всех этих антибиотиков являются белки в 30 S-субъединине рибосомы.

Генетический контроль уровня чувствительности к антибиотикам определяется генами, локализованными в бактериальных хромосомах или в трансмиссибельных плазмидах (см.). Последние обеспечивают множественную резистентность клетки к нескольким антибиотикам. (см. R-фактор).

Бактерия, резистентная к данному антибиотику, представляет собой мутант по соответствующему хромосомному гену, который контролирует структуру компонентов клетки, являющихся объектом действия антибиотиков.

Мутации по хромосомным генам, приводящие к антибиотикорезистентности, возникают с низкой частотой, колеблясь от 10-6 до 10-12. Поэтому возникновение одновременно хромосомных мутаций к двум или более антибиотикам практически невозможно.

Молекулярный механизм, лежащий в основе резистентности мутантной бактерии, для разных антибиотиков различен и определяется повреждением структур клетки, взаимодействующих с данным антибиотиками. Исследования Горини, Катайи, Трауба и Номуры (L. Gorini, E. Kataja, 1964; P. Traub, М.

Механизмы действия антибиотиков

Nomura, 1968) показали, что стрептомицин инактивирует 30 S-субъединицу рибосомы за счет взаимодействия с 10-м белком, входящим в ее структуру, в результате чего нарушается трансляция генетической информации и искажается синтез полипептидной цепи.

Мутация по гену str А приводит к изменению структуры 10-го белка, в результате чего последний теряет способность взаимодействовать с антибиотиками. Из работ Хайля и Циллига (A. Heil, W. Zillig, 1970) известен другой пример антибиотикорезистентности, который также связан с мутационным изменением клеточного субстрата, являющегося объектом действия антибиотиков.

Бактерии, резистентные к рифамицину – антибиотику, инактивирующему РНК-полимеразу, содержат фермент, нечувствительный к этому антибиотику за счет измеленной субъединицы фермента, в результате чего не образуется комплекс молекулы РНК-полимеразы с рифамицином.

Другим механизмом, обеспечивающим резистентность бактерий к антибиотикам, является нарушение процесса проникновения его в клетку и накопления в ней. Грамнегативные бактерии резистентны к действию актиномицина из-за его неспособности проникать через клеточную стенку.

Обработка этих бактерий этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА) повышает их чувствительность к антибиотикам. Получены бактериальные мутанты, устойчивые к ЭДТА и одновременно ставшие резистентными к актиномицину.

Исследования Рива и Бишопа (C. Reewe, Е. Bishop, 1965) показали, что резистентность бактерий к хлорамфениколу (левомицетину), возникшая в результате мутаций в хромосоме, также связана с нарушением проницаемости бактериальной мембраны для данного антибиотика.

Широко распространенным в мире бактерий является ферментативный механизм резистентности к антибиотикам. Он заключается в превращении активного антибиотика в неактивную форму в результате действия на него модифицирующих ферментов клетки.

Механизмы действия антибиотиков

Этот тип резистентности контролируется главным образом R-плазмидами, несущими различные комбинации генов резистентности к следующим антибиотикам: ампициллину, хлорамфениколу, канамицину, стрептомицину, спектиномицину, гентамицину и тетрациклину.

Вероятно, резистентность бактерий, контролируемая плазмидами, не ограничена перечисленными антибиотиками, список которых постоянно увеличивается γιο мере открытия новых R-факторов и создания новых препаратов антибиотиков.

Резистентность, определяемая R-плазмидами, распространена среди бактерий, относящихся к разным родам и семействам: Shigella, Escherichia, Salmonella, Proleus, Pseudomonas, Staphylococcus. Молекулярные механизмы, обеспечивающие устойчивость бактерий, несущих R-фактор (R -клетки), к разным антибиотикам, различны.

Устойчивость к пенициллину связана с синтезом пенициллиназы (ß-лактамазы), контролируемым одним из генов R-фактора. Этот фермент гидролизует ß-лактамное кольцо пенициллина. Саваи (Т. Sawai, 1970) и соавторы установили, что существует три типа пенициллиназ, отличающихся друг от друга по физико-химическим, ферментативным и иммунологическим свойствам.

Наряду с плазмидоспецифичными пенициллиназами у бактерий обнаружены пенициллиназы, синтез которых контролируется хромосомными генами. Они способны инактивировать все известные дериваты пенициллина и цефалоспорина.

Резистентность R -бактерий к хлорамфениколу определяется действием фермента хлорамфениколацетилтрансферазы, кодируемой геном R-фактора. В результате хлорамфеникол превращается в неактивный О-ацетилдериват.

Резистентность к антибиотикам аминоглюкозидной группы в R -бактериях определяется присутствием в клетке пяти ферментов, модифицирующих антибиотики в неактивную форму: стрептомицинфосфотрансферазы, стрептомицинаденилатсинтетазы, канамицинацегилтрансферазы, канамицинфосфотрансферазы, гентамицинаденилатсинтетазы, причем последний фермент инактивирует также канамицин и тобрамицин.

Инактивация стрептомицина осуществляется в R -клетке первыми двумя из упомянутых ферментов и заключается в присоединении к 3-ОН-группе антибиотиков фосфата или АМФ, донором которых является АТФ. Существует прямая корреляция между резистентностью R -штаммов к канамицину и неомицину и присутствием в них третьего и четвертого из вышеперечисленных ферментов.

Таким образом, инактивация антибиотиков в R -штаммах, характеризующихся множественной резистентностью, осуществляется тремя типами реакций- фосфорилированием, ацетилированием и аденилированием. Изучение биохимических механизмов устойчивости бактерий к антибиотикам показало, что резистентность к отдельному антибиотику не всегда контролируется индивидуальным геном R-фактора.

Иными словами, бактерия может обладать резистентностью к большему числу антибиотиков, чем число генов, контролирующих эти признаки. Это связано с тем, что индивидуальный фермент, синтез к-рого детерминируется одним геном, способен инактивировать разные антибиотики.

Некоторые из ферментов, инактивирующих антибиотики, синтезируемые под контролем R-фактора, локализованы в клетке в периплазматическом пространстве. К таким ферментам относится R-пенициллиназа, стрептомицинаденилатсинтетаза и стрептомицинфосфотрансфераза. Хлорамфениколацетилтрансфераза не обнаружена в периплазматическом пространстве.

Расшифровка биохимических и генетических механизмов, обеспечивающих резистентность бактерий к антибиотикам, обосновывает рациональность клинического их использования, способы преодоления резистентности бактерий и направленность поиска новых лечебных препаратов.

Преодоление множественной антибиотикорезистентности бактерий теоретически может быть достигнуто путем использования препаратов, избирательно блокирующих репликацию R-фактора (препараты акридинового ряда) или путем инактивации ферментов, модифицирующих антибиотики.

Классификация антибиотиков по механизму действия

Одним из возможных подходов для борьбы с антибиотикорезистентностью, связанной с действием R-ферментов, является комбинированное применение препаратов, одни из которых защищают другие от инактивации.

Например, гентамицин способен в низких концентрациях угнетать инактивацию других аминогликозидов. Из работ Умедзавы (H. Umezawa) известно, что ряд простых сахаров, напр. 3-амино-3-дезокси-d-глюкозамин, подавляет фосфорилирование канамицина ферментом, выделенным из Pseudomonas.

Библиография: Антибиотики, М., с 1956; Антибиотики, сборники переводов, М., 1948-1959; Антибиотики, под ред. П. Н. Кашкина и Η. П. Блинова, Л. 1970, библиогр.; Ваксман 3. А. Антагонизм микробов и антибиотические вещества, пер. с англ., М., 1947;

Г а м а-л е я Η. Ф. Собрание сочинений, т. 2, с. 336, М., 1951, библиогр.; Г а у з е Г. Ф. Лекции по антибиотикам, М., 1958, библиогр.; ГровД. С. иРендаллВ. А. Руководство по лабораторным методам исследования антибиотиков, пер. с англ., М.

, 1958, библиогр.; Ермольева 3. В. Антибиотики, Интерферон, Бактериальные полисахариды, М., 1968, библиогр.; Клиническое применение антибиотиков, под ред. В. X. Василенко и др., М., 1966; Кож ы беки Т.

, Ковшык-Гиндифер 3. и Курылович В. Антибиотики, происхождение, природа и свойства, пер. с польск., т. 1-2, Варшава, 1969; Красильников H.A. Антагонизм микробов и антибиотические вещества, М., 1958, библиогр.;

Краткое руководство по антибиотикотерапии, под ред. И. Г. Руфанова, М., 1964, библиогр.; Механизм действия антибиотиков, пер. с англ., под ред. Г. Ф. Гаузе, М., 1969, библиогр.; Н а-в а ш и н С. М. и ФоминаИ.П.

Справочник по антибиотикам, М., 1974, библиогр.; Планельес X. и Харитонова А. Побочные явления при антибиотикотерапии бактериальных инфекций, М., 1965, библиогр.; Противоопухолевые антибиотики, под ред. М. М. Маевского, М.

, 1962, библиогр.; Сазы кин Ю. О. Антибиотики как ингибиторы биохимических процессов, М., 1968, библиогр.; Токин Б. П. Фитонциды, Очерки об антисептиках растительного происхождения, М., 1948; Шемякин М. М. и др.

Истоия

Термин «антибиотики» предложен Ваксманом (S. A. Waksman) в 1942 году.

Первые попытки использовать антибиотики в лечебных целях были сделаны H. Н. Благовещенским в 1890 году. Он показал, что синегнойная палочка подавляет развитие сибирской язвы у животных; при этом лечебное действие синегнойной палочки обусловливается определенным продуктом жизнедеятельности этого микроба, то есть веществом, которое теперь называют антибиотиком.

Первые попытки выделения антибиотиков были сделаны Эммерихом (R. Emmerich, 1889), изолировавшим из культур синегнойной палочки вещество, которое он назвал пиоцианазой, обладавшее бактерицидными свойствами в отношении возбудителей сибирской язвы, брюшного тифа, дифтерии, чумы и стафилококков.

Пиоцианаза использовалась некоторое время для местного лечения ран. Полученный препарат не был стандартным, и результаты его применения были очень непостоянными. Почти одновременно Η. Ф. Гамалея получил из культуры синегнойной палочки другой малотоксичный препарат, названный пиокластином, активный в отношении ряда микробов.

В 1896 году Гозио (В. Gosio) выделил из плесени (Penicillium) первый кристаллический антибиотик – микофеновую кислоту – и показал, что это соединение задерживало развитие бактерий сибирской язвы. В 1924 году Грациа и Дат (A. Gratia, S.

Вехой в исследованиях антибиотиков являются работы Дюбо (R. J. Dubos, 1939), получившего из почвенной бактерии Bacillus brevis кристаллическое вещество тиротрицин, состоящее из двух антибиотиков-полипептидов – грамицидина и тироцидина.

Грамицидин был более активен в отношении грамположительных, а тироцидин – в отношении грамотрицательных бактерий. Тиротрицин обладает сильным бактерицидным действием в пробирке в отношении многих патогенных микробов, оказывая лечебное действие в опытах на мышах, зараженных пневмококком.

Это первый антибиотик, действительно внедренный в медицинскую практику; он применяется довольно широко и в настоящее время. Позднее, в 1942 году, Г. Ф. Гаузе и М. Г. Бражникова выделили из новой разновидности Bacillus brevis антибиотик, названный грамицидином С, обладающий некоторыми преимуществами по сравнению с тиротрицином Дюбо.

Переворот в учении об антибиотиках произошел в результате открытия Флемингом (A. Fleming) пенициллина. Еще в 1929 году Флеминг наблюдал, что вокруг колоний Penicillium notatum колонии стафилококка в чашке Петрилизируются, а фильтраты бульонных культур этого гриба обладают антибактериальным действием в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных микробов (гонококки, менингококки).

Механизмы действия антибиотиков

Выделить чистый пенициллин из культуры Penicillium notatum Флемингу не удалось ввиду малой стабильности этого антибиотика. В 1940 году Флори и Чейн (H. W. Florey, Е. В. Chain) разработали метод извлечения пенициллина из культуральной жидкости Penicillium notatum, и вскоре была выявлена высокая терапевтическая активность этого препарата.

Ценные свойства пенициллина послужили толчком к развитию промышленности антибиотиков. В СССР первый пенициллин был получен 3. В. Ермольевой в 1942 году. После открытия пенициллина начались интенсивные поиски новых антибиотиков, которые продолжаются и до сих пор.

Большинство ученых подразумевает под антибиотиками не только антибактериальные вещества, образуемые микроорганизмами, но и соединения, обладающие антибактериальной активностью, выделенные из животных тканей и высших растений (см.

Фитонцидные препараты). Описано более 2000 антибиотиков и получено множество производных природных соединений, однако антибиотиков, пригодных для медицинского применения, существует лишь несколько десятков.

Классификация антибиотиков: по происхождению, механизму действия

Оглавление

Аннотация

Введение

1.   Классификация антибиотиков по механизму действия

2.       Ингибиторы синтеза клеточной стенки

3.       Ингибиторы функций цитоплазматической мембраны

4.       Ингибиторы синтеза белка

5.       Ингибиторы транскрипции и синтеза нуклеиновых кислот

6.       Феномен резистентности

Заключение

Список литературы

Аннотация

Чижова Е.И. Механизм действия антибиотиков на микроорганизмы.

Механизмы действия антибиотиков

Изобретение антибиотиков можно назвать революцией в медицине. Всем
антибиотикам свойственна избирательность действия. Их относительная
безвредность для человека определяется, прежде всего, тем, что они специфически
подавляют такие метаболические процессы в микробной клетке или у вируса,
которые отсутствуют в эукариотической клетке или недоступны для них.

В реферате пойдёт речь о механизме действия антибиотиков на микробную
клетку, будет затронут вопрос о резистентности микроорганизмов по отношению к
антибиотикам.

Ключевые слова: механизм действия, антибиотики, резистентность.

Введение

Антибио́тики(отдр.-греч. <#”535281.files/image001.gif”>

3. Ингибиторы функций цитоплазматической мембраны

1)     Полимиксины -группа антибиотиков, синтезируемых определенным
штаммом спорообразующей палочки: по химическому составу являются циклическими
пептидами. Наибольшее практическое значение
имеют полимиксины В и Е (колистин).

По спектру действия эти два препарата, а
также полимиксин М близки между собой. П. обладают преимущественной активностью
в отношении грамотрицательных бактерий: к ним чувствительны большинство штаммов
синегнойных и кишечных палочек, клебсиеллы, иерсинии, энтеробактер,
сальмонеллы, шигеллы, гемофильная палочка, бруцеллы.

Устойчивы к П. бактерии
группы протея, грамположительные и грамотрицательные кокки, возбудители
туберкулеза. При большей концентрации П. обладают бактерицидным действием
независимо от стадии развития микроорганизмов) однако поражают лишь их
внеклеточно расположенные особи.

Механизмы действия антибиотиков

Поэтому существуют противоречия между
наблюдаемым действием in vitro в отношении ряда возбудителей и отсутствием
терапевтического эффекта. Действие П. может усиливаться при сочетании с
сульфонамидами, триметопримом, рифампицином, аминогликозидами.

Механизм
действия, Л. связан с прямым влиянием на цитоплазматическую мембрану
микроорганизмов, где молекулы препарата сорбируются на фосфолипидах (фосфатидилхолин), что нарушает ее проницаемость и
способствует выходу из клетки жизненно важных элементов цитоплазмы.

Устойчивость к П. развивается медленно. До 10-20% штаммов псевдомонад обладают
природной устойчивостью. Основное клиническое значение имеет активность
полимиксинов в отношении синегнойной палочки.

По характеру действия антибиотики на бактерии их можно разделить на две группы: антибиотики бактериостатической действия и антибиотики бактерицидного действия. Бактериостатически антибиотики в концентрациях, которые можно создать в организме, задерживают рост микробов, но не убивают их, тогда как воздействие бактерицидных антибиотиков в аналогичных концентрациях приводит к гибели клетки.

Однако в более высоких концентрациях бактериостатически антибиотики могут оказывать также и бактерицидное действие. К бактериостатическим антибиотикам относятся Макролиды, тетрациклины, левомицетин и др., а к бактерицидным – Пенициллины, цефалоспорины, ристоцетин, аминогликозиды и др.

За последние годы большие успехи были достигнуты в изучении механизма действия антибиотиков на молекулярном уровне. Пенициллин, ристомицин (ристоцетин), ванкомицин, новобиоцин, D-циклосерин нарушают синтез клеточной стенки бактерий, то есть эти антибиотики действуют лишь на развивающиеся бактерии и практически неактивны в отношении покоящихся микробов.

Конечным результатом действия этих антибиотиков является угнетение синтеза муреина, который наряду с тейхоевыми кислотами является одним из основных полимерных компонентов клеточной стенки бактериальной клетки.

Под воздействием этих антибиотиков вновь образующиеся клетки, лишенные клеточной стенки, разрушаются. Если осмотическое давление окружающей жидкости повысить, например, внесением в среду сахарозы, то лишенные клеточных стенок бактерии не лизируются, а превращаются в сферопласты или протопласты (см.

Протопласты бактериальные), которые в соответствующих условиях способны размножаться подобно L-формам бактерий (см.). После удаления антибиотиков микробная клетка, если она не погибла, вновь становится способной образовывать клеточную стенку и превращается в нормальную бактериальную клетку.

Между этими антибиотиками не существует перекрестной устойчивости, потому что точки приложения их в процессе биосинтеза муреина различны. Так как все вышеперечисленные антибиотики поражают лишь делящиеся клетки, то бактериостатические антибиотики (тетрациклины, левомицетин), останавливающие деление клеток, снижают активность бактерицидных антибиотиков, а потому совместное их применение не оправдано.

Механизм действия других антибактериальных антибиотиков – левомицетина, макролидов, тетрациклинов – заключается в нарушении синтеза белка бактериальной клетки на уровне рибосом. Как и антибиотиков, подавляющие образование муреина, антибиотики, угнетающие синтез белка, действуют на различных этапах этого процесса и поэтому не имеют перекрестной устойчивости между собой.

Механизм действия антибиотиков аминогликозидов, например, стрептомицинов, заключается в первую очередь в подавлении синтеза белка в микробной клетке за счет воздействия на 30 S-ри-босомальную субъединицу (см. Рибосомы), а также нарушения считывания генетического кода в процессе трансляции (см.).

ПОДРОБНОСТИ:   Кандидоз после приема антибиотиков

Противогрибковые антибиотики полиены нарушают целостность цитоплазматической мембраны у грибковой клетки, в результате чего эта мембрана теряет свойства барьера между содержимым клетки и внешней средой, обеспечивающего избирательную проницаемость.

В отличие от пенициллина, полиены активны и в отношении покоящихся клеток грибков. Противогрибковое действие полиеновых антибиотиков обусловливается связыванием их со стеринами, содержащимися в цитоплазматической мембране клеток грибков.

Противоопухолевые антибиотики, в отличие от антибактериальных, нарушают синтез нуклеиновых кислот в бактериальных и животных клетках. Антибиотики актиномицины и производные ауреоловой кислоты подавляют синтез ДНК-зависимой РНК, связываясь с ДНК, служащей матрицей для синтеза РНК.

Антибиотик митамицин С оказывает алкилирующее действие на ДНК, образуя прочные ковалентные поперечные связи между двумя комплементарными спиралями ДНК, нарушая при этом ее репликацию (см.). Антибиотик брунеомицин приводит к резкому угнетению синтеза ДНК и ее разрушению.

Подавляющее действие на синтез ДНК оказывает и рубомицин. Все эти реакции являются, вероятно, первичными и основными в действии антибиотиков на клетку, так как они наблюдаются уже при очень слабых концентрациях препаратов.

Антибиотики в больших концентрациях нарушают многие другие биохимические процессы, протекающие в клетке, но, по-видимому, это влияние антибиотиков имеет второстепенное значение в механизме их действия.

Человеческий организм каждый день подвергается атаке множества микробов, которые стараются поселиться и развиваться за счет внутренних ресурсов тела.

Иммунитет, как правило справляется с ними, но иногда устойчивость у микроорганизмов высокая и приходится принимать лекарства для борьбы с ними.

Существуют разные группы антибиотиков, которые имеют определенный спектр воздействия, относятся к разным поколениям, но все виды этого препарата эффективно убивают патологические микроорганизмы. Как и все мощные медикаменты, это средство имеет свои побочные эффекты.

Это группа препаратов, которые обладают способностью блокировать синтез белков и тем самым угнетать размножение, рост живых клеток.

Все виды антибиотиков применяются для лечения инфекционных процессов, которые вызваны разными штаммами бактерий: стафилококк, стрептококк, менингококк. Впервые медикамент был разработан в 1928 Александром Флемингом.

Назначают антибиотики некоторых групп при лечении онкологических патология в составе комбинированной химиотерапии. В современной терминологии этот вид медикамента называют чаще антибактериальными препаратами.

Механизмы действия антибиотиков

Первыми лекарственными препаратами этого вида стали медикаменты на основе пенициллина. Существует классификация антибиотиков по группам и по механизму действия.

Некоторые из препаратов имею узкую направленность, другие – широкий спектр действия. Этот параметр определяет насколько сильно будет влиять лекарство на здоровье человека (как в положительном, так и отрицательном плане).

Медикаменты помогают справиться или снизить летальность таких серьезных заболеваний:

  • сепсис;
  • гангрена;
  • менингит;
  • пневмония;
  • сифилис.

Бактерицидные

Это один из видов из классификации антимикробных средств по фармакологическому действия. Бактерицидные антибиотики являются лекарственный препаратом, которые вызывают лизис, гибель микроорганизмов. Медикамент ингибирует синтез мембран, подавляют продукцию компонентов ДНК. Этими свойствами обладают следующие группы антибиотиков:

  • карбапенемы;
  • пенициллины;
  • фторхинолоны;
  • гликопептиды;
  • монобактамы;
  • фосфомицин.

Бактериостатические

Действие данной группы медикаментов направлено на угнетение синтеза белков клетками микроорганизмов, что не дает им дальше размножаться и развиваться. Результатом действия лекарственного средства становится ограничение дальнейшего развития патологического процесса. Данное воздействие характерно для следующих групп антибиотиков:

  • линкозамины;
  • макролиды;
  • аминогликозиды.

Механизмы действия антибиотиков

Основное разделение препаратов проводится по химической структуре. Каждый из них основывается на разном активном веществе.

Такое разделение помогает бороться целенаправленно с определенным типом микробов или оказывать широкий спектр действия на большое количество разновидностей.

Это же не дает бактериям выработать резистентность (сопротивление, невосприимчивость) к конкретному виду медикамента. Ниже описаны основные виды антибиотиков.

Пенициллины

Классификация антибиотиков: таблица по группам, механизму действия и происхождению

  Антибиотики,   применяемые   в   медицинской   практике,  продуцируются актиномицетами (лучистыми грибами), плесневыми грибами, а также некоторыми бактериями.

К этой группе препаратов относят также синтетические аналоги и производные природных антибиотиков.

Классификация Существуют антибиотики с антибактериальным, противогрибковым и противоопухолевым действием.

По спектру антимикробного действия антибиотики отличаются довольно существенно. Одни влияют преимущественно на грамположительные бактерии (биосинтетические пенициллины, макролиды), другие — в основном на грамотрицательные бактерии (например, полимиксины).

Ряд антибиотиков обладает широким спектром действия (тетрациклины, левомицетин и др.), включающим грамположительные и грамотрицательные бактерии, риккетсии, хламидии (так называемые крупные вирусы) и ряд других возбудителей инфекций (табл. 27.1; рис. 27.1).

Механизм действия

Таблица 27.1. Основной механнзм н характер антнмнкробного действия антнбиотиков

Спектр действия Антибиотики Основной механизм антимикробного действия Преимущественный характер антимикробного действия
Антибиотики, влияю­щие преимуществен­но на грамположи-тельные бактерии Препараты бензилпеницил-лина Полусинтетические пеницил-лины ЭритромицинОлеандомицин Угнетение синтеза  клеточ­ной стенки То жеУгнетение синтеза белка То же БактерицидныйБактериостатичес-кий
Антибиотики, влияю­щие на грамотрица-тельные бактерии Полимиксины Нарушение   проницаемости цитоплазматической     мем­браны Бактерицидный
Антибиотики ши­рокого спектра дей­ствия Тетрациклины Левомицетин Стрептомицин Неомицин Мономицин Канамицин Ампициллин Имипенем Цефалоспорины Рифампицин Угнетение синтеза белка То жеУгнетение синтеза клеточ­ной стенки То же Угнетение синтеза РНК Бактериостатический Бактерицидный

Рис. 27.1. Примеры антибиотиков с разными спектрами антибактериального действия.

Рис. 27.2. Основные механизмы антимикробного действия антибиотиков.

Антибиотики воздействуют на микроорганизмы, либо подавляя их размножение (бактериостатический эффект), либо вызывая их гибель (бактерицидный эффект).

1)  нарушение синтеза клеточной стенки бактерий (по такому принципу действуют пенициллины, цефалоспорины);

2)  нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны (например, полимиксинами);

4)  нарушение синтеза РНК (рифамницин).

Высокая избирательность действия антибиотиков на микроорганизмы при их малой токсичности в отношении макроорганизма, очевидно, объясняется особенностями структурной и функциональной организации микробных клеток.

Состоит клеточная стенка бактерий из мукопептида муреина (содержит N-ацетил-глюкозамин, N-ацетил-мурамовую кислоту и пептидные цепочки, включающие некоторые L- и D-аминокислоты). В связи с этим вещества, нарушающие ее синтез (например, пенициллины), обладают выраженным антимикробным действием и практически не влияют на клетки макроорганизма.

Определенную роль, возможно, играет неодинаковое количество мембран, окружающих те 1 активные центры, с которыми могут взаимодействовать антибиотики. Так, в отличие от микроорганизмов у клеток млекопитающих, помимо общей плазматической мембраны, все внутриклеточные органеллы имеют свои, иногда двойные, мембраны.

В целом проблема избирательности действия антибиотиков, как и других антимикробных средств, нуждается в дальнейших исследованиях.

Таблица 27.2. Возможные неблагоприятные влияния ряда антибиотиков

1 Отмечается в основном при применении цефалоридина.

В процессе использования антибиотиков к ним может развиваться устойчивость микроорганизмов. Особенно быстро она возникает по отношению к стрептомицину, олеандомицину, рифампицину, относительно медленно — к пенициллинам, тетрациклинам и левомицетину, редко—к полимиксинам.

Возможна так называемая перекрестная устойчивость, которая относится не только к применяемому препарату, но и к другим антибиотикам, сходным с ним по химическому строению (например, ко всем тетрациклинам).

Если к основному антибиотику возникла устойчивость, его следует заменить другим, «резервным» (Резервные антибиотики по одному или по ряду свойств уступают основным антибиотикам (обладают меньшей активностью либо более выраженными побочными эффектами, большей токсичностью или быстрым развитием резистентности к ним микроорганизмов).

Побочное действие Хотя антибиотики и характеризуются высокой избирательностью действия, тем не менее они оказывают и целый ряд неблагоприятных влияний на макроорганизм.

Так, при использовании антибиотиков нередко возникают аллергические реакции немедленного и замедленного типов (сывороточная болезнь, крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок, контактные дерматиты и др.).

Кроме того, антибиотики могут обладать побочными свойствами неаллергической природы и токсическим действием.

Неблагоприятные эффекты возможны также со стороны печени, почек, кроветворения, слуха, вестибулярного аппарата и др. (примеры приведены в табл. 27.2).

Для многих антибиотиков типично развитие суперинфекции (дисбактериоз), которая связана с подавлением антибиотиками части сапрофитной флоры, например пищеварительного тракта.

Наиболее часто суперинфекция возникает на фоне действия антибиотиков широкого спектра действия.

Несмотря на большое распространение антибиотиков в медицинской практике, поиски новых, более совершенных препаратов этого типа ведутся в довольно значительных масштабах. Усилия исследователей направлены на создание таких антибиотиков, которые в максимальной степени сочетали положительные качества и были лишены отрицательных свойств.

Такие «идеальные» препараты должны обладать высокой активностью,  выраженной избирательностью действия , необходимым антимикробным спектром, бактерицидным характером дествия, проницаемостью через биологические мембраны (в том числе гематоэнцефалический барьер), эффективностью в разных биологических средах.

Они не должны вызывать быстрого развития устойчивости микроорганизмов и сенсибилизации  макроорганизма. Отсутствие попочных эффектов, минимальная токчность и большая широта терапевтического действия — все это также относится к числу основных требований, предъявляемых к новым антибиотикам.

Харкевич Д. А. Фармакология

•   ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизма (пенициллины, цефалоспорины, ванкомицин, тейкопланин и др.);

Нарушение синтеза клеточной стенки посредством ингибирования синтеза пептидогликана (пенициллин, цефалоспорин, монобактамы), образования димеров и их переноса к растущим цепям пептидогликана (ванкомицин, флавомицин) или синтеза хитина (никкомицин, туникамицин).

•   антибиотики, нарушающие молекулярную организацию, функции клеточных мембран (полимиксин, нистатин, леворин, амфотерицин и др.);

Механизмы действия антибиотиков

Нарушение функционирования мембран: нарушение целостности мембраны, образование ионных каналов, связывание ионов в комплексы, растворимые в липидах, и их транспортировка. Подобным образом действуют нистатин, грамицидины, полимиксины.

•   антибиотики, подавляющие синтез белка и нуклеиновых кислот, в частности, ингибиторы синтеза белка на уровне рибосом (хлорамфеникол, тетрациклины, макролиды, линкомицин, аминогликозиды) и ингибиторы РНК-полимеразы (рифампицин) и др.

Подавление синтеза нуклеиновых кислот: связывание с ДНК и препятствование продвижению РНК-полимеразы (актидин), сшивание цепей ДНК, что вызывает невозможность её расплетания (рубомицин), ингибирование ферментов.

Нарушение синтеза пуринов и пиримидинов (азасерин, саркомицин).

Ингибирование работы дыхательных ферментов (антимицины, олигомицины, ауровертин).

По характеру действия антибиотики делятся на бактерицидные и бактериостатические. Бактерицидное действие характеризуется тем, что под влиянием антибиотика наступает гибель микроорганизмов.

Достижение бактерицидного эффекта особенно важно при лечении ослабленных пациентов, а также в случаях заболевания такими тяжелыми инфекционными болезнями, как общее заражение крови (сепсис), эндокардит и др., когда организм не в состоянии самостоятельно бороться с инфекцией.

Бактерицидным действием обладают такие антибиотики, как различные пенициллины, стрептомицин, неомицип, канамицин, ванкомицин, полимиксин.

        При бактериостатическом действии гибель микроорганизмов не наступает, наблюдается лишь прекращение их роста и размножения.

Выбор подходящего антибиотика

Антибиотики могут быть использованы либо для профилактики, либо для лечения. В обоих случаях основные принципы применения одинаковы. Необходимо учитывать все факторы, относящиеся к бактериям, организму и лекарству (рис. 6.14, табл. 6.10).

Бактерии

Антибактериальная терапия эффективна только при бактериальных инфекциях, поэтому важно ограничить применение антибиотиков только ситуациями, когда известно, что заболевание представляет собой бактериальную инфекцию или же она весьма вероятна.

Распространенная практика назначать антибиотики в случае инфекций, которые, возможно, вызваны вирусами, не только неэффективна, но к тому же обходится дорого и повышает вероятность появления резистентности к антибиотикам.

Для рационального выбора антибиотика важно идентифицировать возбудителя заболевания. Если его идентичность неизвестна, что часто бывает в начале лечения, то нередко удается сделать достаточно обоснованное предположение о возможной природе патогена(-ов). Например:

  • инфекцию мочевого тракта у сексуально активной женщины в период до менопаузы примерно в 85% случаев вызывает Escherichia coli

Резистентность к антибиотикам

  • Неадекватное применение антибиотиков является главным фактором, обусловливающим развитие резистентности бактерий к антибиотикам
  • Три основных механизма резистентности к антибиотикам: (1) снижение проницаемости бактерий; (2) изменения структуры антибиотиков под влиянием ферментов; (3) изменения молекулярной структуры мишени
  • причинои возникновения целлюлита верхних или нижних конечностей обычно служат Streptococcus pyogenes или Staphylococcus aureus.

Рис. 6.13

Рис. 6.13 Структура клеточной стенки и мембраны бактерий. (а) Грамположительная бактерия, (б) Грамотрицательная бактерия. Обратите внимание на то, что только грамотрицательные бактерии обладают наружной мембраной, создающей дополнительное препятствие для проникновения антибактериальных веществ.

Рис. 6.14

Рис. 6.14 Треугольник, обозначающий классическое двунаправленное тройственное взаимодействие между микробным патогеном, антимикробным препаратом и организмом-хозяином, иммунная функция которого является главным фактором, определяющим исход инфекции.

Таблица 6.10 Факторы, относящиеся к бактериям, организму-хозяину и лекарству, которые необходимо учитывать при выборе антибиотика

Бактерии

Организм

Лекарство

Идентичность патогена(-ов)* Чувствительность патогена(-ов)*

Локализация инфекции Аллергия Функции почек Функции печени Нейтропения

Функции пищеварительного тракта Другие имеющиеся заболевания Одновременно применяемые лекарства Беременность

Желательные пути введения

Активность против патогена(-ов)*

Способность достичь очага инфекции Возможность лекарственного взаимодействия Возможные пути введения Час

Полусинтетические антибиотики

После выяснения химической структуры большинства антибиотиков были предприняты попытки осуществить химический синтез антибиотиков. Успешным оказался синтез левомицетина, и в настоящее, время его готовят исключительно химическим путем.

Хотя синтез некоторых других антибиотиков оказался возможным (пенициллин, грамицидин и др.), но практически получение их с помощью микроорганизмов-продуцентов является более простым и экономически более выгодным, чем получение их путем химического синтеза.

Вначале антибиотики применялись в том виде, в каком они были синтезированы микроорганизмами. Однако по мере развития химии А. были разработаны методы улучшения свойств природных антибиотиков путем частичного изменения их химической структуры.

Таким путем были получены так называемые полусинтетические антибиотики, в которых сохраняется основное ядро исходной молекулы нативного антибиотика, но некоторые радикалы молекулы заменены на другие или удалены.

Особенно большие успехи были достигнуты в получении полусинтетических пенициллинов (см. Пенициллины, полусинтетические). Показано, что ядром молекулы пенициллина является 6-аминопенициллановая кислота (6-АПК), обладающая слабой антибактериальной активностью.

При присоединении к молекуле 6-АПК бензильной группы получают бензилпенициллин, который в настоящее время вырабатывается на заводах медицинской промышленности и широко применяется в мед. практике под названием пенициллин.

он активен в основном лишь в отношении грамположительных микробов, легко разрушается под воздействием фермента пенициллиназы, образуемой некоторыми микроорганизмами, которые благодаря этому устойчивы к его действию.

Особенно часто среди патогенных бактерий продуцентами пенициллиназы являются стафилококки. Большинство стафилококков, устойчивых к пенициллину, выделенных в клинике, образует пенициллиназу. Кроме того, бензил-пенициллин быстро теряет свою активность в кислой и щелочной средах и благодаря этому разрушается в желудочно-кишечном тракте.

Таким образом были получены сотни различных полусинтетических пенициллинов (производных 6-АПК). Большинство из них представляет меньший интерес, чем исходный бензилпенициллин. Но некоторые из полученных полусинтетических пенициллинов оказались устойчивыми к действию пенициллиназы, например метициллин, который эффективен и при лечении инфекций, вызванных устойчивыми к бензилпенициллину стафилококками.

Другие полусинтетические Пенициллины, устойчивые к пенициллиназе, оказались стойкими при кислой реакции среды (оксациллин). Препараты этого типа могут назначаться внутрь. Существуют полусинтетические Пенициллины со значительно более широким спектром антибактериального действия, чем исходный бензил-пенициллин, которые задерживают рост многих грамотрицательных микробов (ампициллин).

Среди тетрациклиновых антибиотиков были получены производные, выделяющиеся из организма значительно медленнее, и поэтому их лечебные дозировки в 5 -10 раз меньше, чем дозировки исходных природных тетрациклинов.

Из антибиотиков рифомицина SV было получено производное рифампицин – эффективный противотуберкулезный препарат, который к тому же значительно более активен в отношении грамотрицательных бактерий, чем исходный рифомицин SV. Были получены новые полусинтетические производные линкомицина, левомицетина и т. д.

Получение антибиотиков

Продуцент выращивают в 10-50-тонных ферментерах в условиях, оптимальных для образования антибиотиков. Для лучшей аэрации среда постоянно перемешивается и через нее пропускают стерильный воздух, так как плесени и лучистые грибки, основные продуценты антибиотических веществ, являются аэробами (см.).

Успешное производство антибиотиков основано на глубоком изучении физиологии продуцентов: определение оптимальных источников азота и углерода для образования антибиотиков является необходимым. Одним из важнейших условий успешного производства антибиотиков является продуктивность штамма продуцента.

ПОДРОБНОСТИ:   Дисбактериоз кишечника после антибиотиков симптомы лечение у взрослых

Штаммы продуцентов, выделенные из окружающей среды, обычно из почвы, как правило, малопродуктивны. Путем их селекции удается получить штаммы продуцентов в десятки и сотни раз более продуктивные, чем исходный «дикий» штамм.

Продолжительность выращивания продуцента колеблется от 48 часов до нескольких дней. Большинство антибиотиков, представляющих интерес для медицины, накапливается в культуральной жидкости. По окончании выращивания продуцента культуральную жидкость отделяют от мицелия фильтрованием и антибиотик, содержащийся в жидкости, выделяют различными методами в зависимости от его природы.

Существуют два основных метода выделения антибиотика. Первый метод заключается в экстракции антибиотика из культуральной жидкости органическими растворителями, второй – основан на способности антибиотика адсорбироваться на ионообменных смолах.

Очищенные препараты антибиотики для парентерального применения обычно выпускают в виде стерильно расфасованного во флаконы сухого порошка, хорошо растворимого в воде, изотоническом растворе хлорида натрия или растворах новокаина.

За последние годы стойкие антибиотики выпускаются в виде готовых к употреблению стерильных растворов во флаконах. Для приема внутрь антибиотики выпускают в виде таблеток или в желатиновых капсулах. Многие антибиотики (тетрациклины, неомицин, эритромицин, грамицидин С, гелиомицин и др.

Проверка на биологическую активность большинства антибиотиков проводится микробиологическими методами (см. Антагонизм микробов). Для многих антибиотиков в качестве тест-микробов используются почвенные бациллы (Bacillus subtilis, Bacillus mycoides) и др. Активность пенициллина определяют в отношении золотистого стафилококка (штамм 209).

Для определения активности, некоторых антибиотиков применяются и химические методы. Для пенициллина используется йодометрический метод, для определения активности гризеофульвина – спектрофотометрический метод.

За международную единицу активности (ЕД) большинства антибиотиков принимают специфическую активность, содержащуюся в 1 мкг чистого препарата антибиотика. Для пенициллина международная единица (ЕД) активности равняется 0,6 мкг.

Это количество соответствует минимальному количеству пенициллина, задерживающему рост стандартного штамма стафилококка в 50 мл питательной среды. За единицу активности антибиотиков, которые еще окончательно не очищены, принимают минимальное количество наиболее чистого препарата, задерживающего рост тест-микроба в 1 мл питательной среды.

Антибиотики и их применение в сельском хозяйстве

Антибиотики очень широко применяются в медицинской практике для лечения различных бактериальных, грибковых инфекций и некоторых опухолей. Рациональное применение антибиотиков основывается на точном знании их фармакологических и химиотерапевтических свойств.

Успехи антимикробной антибиотикотерапии в первую очередь зависят от чувствительности возбудителя заболевания к используемому препарату, формы патологического процесса, фазы заболевания и состояния защитных механизмов организма.

При назначении антимикробных антибиотиков необходимо, учитывая чувствительность возбудителя к антибиотику, назначать по возможности наиболее активный из них. При хронических заболеваниях целесообразно определять чувствительность возбудителя к антибиотику in vitro через каждые 10-15 дней лечения.

В случае тяжелых заболеваний, когда лечение необходимо начать возможно быстрее, обычно назначают антибиотики широкого спектра действия. Окончательное лечение назначают после определения чувствительности возбудителя к антибиотику.

Дозы антибиотиков необходимо назначать с таким расчетом, чтобы достичь антибактериальной концентрации в очагах поражения. Большинство антибиотиков быстро выделяется, и поэтому для поддержания эффективной концентрации препарата в организме антибиотик обычно вводят больному несколько раз в сутки, в зависимости от скорости их выделения.

Показания и дозировки антибиотиков -см. в статьях по названию отдельных препаратов.

Успеху лечения вредит появление устойчивых форм микробов. Для предупреждения возникновения устойчивых форм возбудителей рекомендуется одновременное применение двух или большего числа антибактериальных препаратов с различными механизмами действия, так как устойчивость у возбудителя развивается значительно медленнее к двум антибиотикам с различными механизмами действия, чем к одному препарату.

Хорошо зарекомендовали себя в клинике следующие сочетания антибиотиков: тетрациклин с антибиотиками макролидами -олеандомицином (олететрин) или эритромицином, пенициллин со стрептомицином (при лечении острых инфекций, но не туберкулеза).

С успехом сочетают антибиотик с синтетическими химиотерапевтическими препаратами, например, для лечения туберкулеза стрептомицин обычно назначают одновременно с изониазидом (гидразидом изоникотиновой кислоты) и парааминосалициловой кислотой (ПАСК).

При острых заболеваниях часто назначают антибиотики и сульфаниламидные препараты. Не рекомендуется назначать одновременно антибиотики, действующие на делящиеся клетки (пенициллин) и бактериостатические антибиотики (тетрациклины), так как под влиянием последних приостанавливается деление клеток и пенициллин теряет свою активность.

Антибиотики не являются безразличными для организма веществами и, обладая высокой терапевтической активностью, способны вызывать ряд более или менее тяжелых побочных реакций. Выздоравливающие, получавшие во время заболевания антибиотики, имеют менее напряженный иммунитет, чем выздоравливающие, не получавшие антибиотики.

Рецидивы заболевания отмечаются чаще у выздоравливающих от брюшного тифа, получавших в острый период заболевания левомицетин, чем у выздоравливающих, не получавших этого антибиотика. Поэтому иногда антибиотикотерапию сочетают с вакцинотерапией, особенно при брюшном тифе. Противоопухолевые антибиотики сами по себе сильно угнетают иммуногенез.

Нередко антибиотики вызывают различные осложнения аллергической природы, ограниченные и генерализованные поражения кожи (см. Токсидермии), отек Квинке, вазомоторные риниты и артралгии. Обычно первым предшественником аллергических реакций является эозинофилия.

Немедленно после введения антибиотика может наблюдаться анафилактический шок (см.), особенно после введения пенициллина и значительно реже после введения стрептомицина. Поэтому при применении пенициллина, особенно у больных, получавших его ранее, следует ставить кожные пробы на чувствительность к пенициллину.

Одним из наиболее часто наблюдаемых осложнений при применении антибиотиков являются суперинфекции или вторичные инфекции. Применение антибиотика приводит к исчезновению из организма чувствительных к ним сапрофитных микроорганизмов.

Вместо них в организме начинают размножаться устойчивые к антибиотикам условно патогенные бактерии и грибки: кишечная палочка, протей, стафилококки, дрожжеподобные грибки и т. д., которые в определенных условиях могут вызывать развитие более или менее тяжелой вторичной инфекции.

Устойчивые стафилококки, развивающиеся после приема тетрациклинов, иногда вызывают тяжелые энтероколиты, дрожжеподобные грибки приводят чаще к развитию локальных поражений (на слизистых оболочках), реже – генерализованных заболеваний (см. Кандидоз).

Уничтожение под влиянием антибиотиков нормальной кишечной микрофлоры приводит иногда к авитаминозам, так как кишечные бактерии являются продуцентами витаминов группы В и отчасти группы К. Поэтому при длительном применении антибиотиков рекомендуется одновременно с антибиотиками назначать поливитамины и в особенности витамины группы В.

Антибиотики могут оказывать и непосредственное токсическое действие на организм; например, аминогликозиды избирательно поражают VIII пару черепных нервов и вызывают вестибулярные расстройства или необратимую глухоту;

некоторые из них чаще вызывают вестибулярные расстройства (стрептомицин, гентамицин), тогда как другие (неомицин, мономицин, канамицин, де-гидрострептомицин) при неправильном назначении приводят к необратимой глухоте.

Особую опасность в этом отношении представляет неомицин, который поэтому не следует применять парентерально. Нельзя также назначать одновременно два антибиотика аминогликозида или применять один аминогликозид немедленно после прекращения введения другого представителя этой группы.

Антибиотики Макролиды и тетрациклины в больших дозах могут вызывать поражение печени, а левомицетин, хотя и очень редко, поражает кроветворение и приводит к необратимой аплазии костного мозга. Противоопухолевые антибиотики вызывают много побочных реакций, наиболее тяжелые из них связаны с нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта и угнетением кроветворения.

Учитывая возможность тяжелых побочных реакций, вызываемых антибиотиками, их применение должно всегда проводиться под тщательным наблюдением врачей.

Необходимо бороться с самолечением больных, которое часто приносит больше вреда, чем пользы.

См. также статьи по названиям отдельных препаратов (например, Грамицидин, Левомицетин, Мономицин и др.).

Классификация антибиотиков по механизму из биологического действия

    1. Антибиотики, ингибирующие синтез клеточной стенки (пенициллины, тацитрацин, ванкомицин, цефалоспорин, Д-циклосерин).

    2. Антибиотики, нарушающие функции мембран (альтомиицин, аскозин, грамицидины, кондицидины, нистатин, трихомицин, эндомицин и др.).

    3. Антибиотики, избирательно подавляющие синтез (обмен) нуклеиновых кислот:

      • подавляющие синтез РНК (актиномицин, гризеофульвин, канамицин, неомицин, новобиоцин, оливомицин и др.);

      • подавляющие синтез ДНК (актидион, брунеомицин, митомицины, новобиоцин, саркомицин, эдеин и др.).

    4. Антибиотики — ингибиторы синтеза пуринов и пиримидинов (азасерин, декоинин, саркомицин и др.).

    5. Антибиотики, подавляющие синтез белка (бацитрацин, виомицин, канамицин, неомицин, тетрациклины, хлорамфеникол, эритромицин и др.).

    6. Антибиотики, являющиеся ингибиторами дыхания (антимицины, олигомицины, патулин, пиацианин, усниновая кислота и др.).

    7. Антибиотики — ингибиторы окислительного фосфорилирования (валиномицин, грамицидины, колицины, олигомицин, тироцидин и др.).

    8. Антибиотики, обладающими антиметаболитными свойствами. Антибиотические вещества, образуемые некоторыми актиномицетами и плесневыми грибами. Эти антибиотики выступают в качестве антиметаболитов аминокислот, витаминов, нуклеиновых кислот.

К числу антибиотиков-антиметаболитов относятся:

      • фураномицин — антиметаболит лейцина; антибиотик — антагонист метаболизма аргинина и орнитина, образуемый Act. griseovariabilis;

      • антибиотик — антагонист метионина и тиамина, выделенный из культуры Act. globisporus;

      • антибиотическое вещество — антиметаболит аргинина, лизина или гистидина, синтезируемое Act. macrosporus (термофилл).

Единицы биологической активности

Выражение величин биологической активности антибиотиков обычно производят в условных единицах, содержащихся в 1 мл раствора (ед./мл) или в 1 мг препарата (ед./мг). За единицу антибиотической активности принимают минимальное количество антибиотика, способное подавить развитие или задержать рост стандартного штамма тест-микроба в определенном объеме питательной среды.

Единицей антибиотической активности пенициллина считают минимальное количество препарата, способное задерживать рост золотистого стафиллококка штамм 209 в 50 мл питательного бульона.

Для стрептомицина единица активности будет иной, а именно: минимальное количество антибиотика, задерживающее рост E. с oli в одном миллилитре питательного бульона.

После того как многие антибиотики были получены в химическом чистом виде, появилась возможность для ряда из них выразить условные единицы биологической активности в единицах массы.

В связи с этим в настоящее время в большинстве случаев количество стрептомицина выражают в мкг/мг или в мкг/мл.

Чем ближе число мкг/мг в препаратах стрептомицина стоит к 1000, тем, следовательно, чище данный препарат, тем меньше он содержит балластных веществ.

У таких антибиотиков, как карбомицин, эритромицин, новобиоцин, нистатин, трихотецин и некоторых других, одна единица активности эквивалентна или приблизительно эквивалентна 1 мкг вещества.

Классификация антибиотиков: таблица по группам, механизму действия и происхождению

Пенициллин был первым антибиотиком, который успешно использовался при лечении бактериальных инфекций. Александр Флеминг впервые обнаружил его в 1928 году, но его потенциал для лечения от инфекций на тот период времени не был признан.

Эрнст Чейн

Ближе к концу 1950-х годов ученые начали экспериментировать с добавлением различных химических групп к сердцевине молекулы пенициллина для генерации полусинтетических версий лекарственного средства.

Таким образом, препараты пенициллинового ряда стали доступны для лечения инфекций, вызванных разными подвидами бактерий, такими как стафилококки, стрептококки, пневмококки, гонококки и спирохеты.

Лишь туберкулезная палочка (микобактерия туберкулеза) не поддавалась воздействию пенициллиновых препаратов. Этот организм оказался весьма чувствительным к стрептомицину, антибиотику, который был выделен в 1943 г.

Говард Флори

В 1950-е годы исследователи обнаружили цефалоспорины, которые связаны с пенициллином, но выделены из культуры Cephalosporium Acremonium.

Следующее десятилетие открыло человечеству класс антибиотиков, известных как хинолоны. Группы хинолонов прерывают репликацию ДНК – важный шаг в размножения бактерий. Это позволило сделать прорыв в лечении инфекций мочевыделительной системы, инфекционного поноса, а также других бактериальных поражений организма, в том числе костей и белых кровяных телец.

Основное назначение приводимых ниже таблиц – содействовать более рациональному лечебному использованию антибиотиков. Материалы таблиц носят ориентировочный характер, и поэтому в конкретных клинических обстоятельствах допустимы известные отклонения от табличных рекомендаций.

В таблицы включены те виды возбудителей инфекционных заболеваний и гнойно-воспалительных процессов, чувствительность которых к большинству антибиотиков изучена в достаточной мере. При отсутствии соответствующих данных в таблице 3 сделаны прочерки.

Таблица 1 характеризует чувствительность in vitro отдельных видов возбудителей инфекционных заболеваний к различным антибиотикам. На основании материалов таблицы можно выделить ряд антибиотиков, применение каждого из которых против данного вида возбудителя представляется теоретически оправданным.

Таблица 2 содержит рекомендации об очередности использования антибиотиков в лечении бактериальных гнойно-воспалительных процессов. В отсутствие клинических и бактериологических данных о чувствительности (резистентности) возбудителя к антибиотикам может быть рекомендован антибиотик первой очереди. При слабом эффекте или его отсутствии может быть применен один из резервных препаратов.

Таблица 3 позволяет установить (ориентировочно) оптимальную дозу концентрации препарата, подавляющую рост данного возбудителя инфекционного заболевания.

В таблице 4 представлены разовые дозы и способы введения антибиотиков, обеспечивающие эффективный уровень их концентрации в крови.

Таким образом, произведя выбор антибиотика (с использованием данных из таблиц 1 и 2) и наметив – с помощью таблиц 3 и 4, а также с учетом конкретных клинических данных – оптимальную для больного величину разовой дозы антибиотика, проверяют по таблице 5.

не превышает ли эта величина пределы, допустимые для данного антибиотика. Приведенные в той же таблице ориентировочная кратность ежесуточного введения препарата и продолжительность его применения помогают избрать эффективный курс лечения.

Более детальные сведения об особенностях применения различных антибиотиков при лечении заболеваний, вызванных отдельными возбудителями, приводятся в соответствующих статьях.

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ НЕКОТОРЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ К АНТИБИОТИКАМ

Микроорганизмы

Наименование антибиотика

бензилпенициллин

метициллин

оксациллин

ампициллин

цефалоридин

эритромицин

олеандомицин

новобиоцин

линкомицин

ристомицин

рифампицин

стрептомицин

мономицин

канамицин

гентамицин

тетрациклины

левомицетин

Actinomyces israelii

Bacillus anthracis

±

±

±

Brucella melitensis

 

Candida albicans

Устойчивы ко всем антибактериальным антибиотикам,
чувствительны к нистатину, леворину, амфоглюкамину

Clostridium histolyticum

±

Clostridium oedematiens

±

Clostridium perfringens

±

Corynebacterium diphtheriae

Diplococcus pneumoniae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Leptospira icterohaemorrhagiae

Mycobacterium tuberculosis

Neisseria gonorrhoeae

Neisseria meningitidis

Pasteurella pestis

Pasteurelia tularensis

Proteus vulgaris

±

Pseudomonas aeruginosa

Rickettsia prowazekii

Salmonella enteritidis

±

Salmonella paratyphi A

±

Salmonella paratyphi В

Salmonella typhimurium

– *

Shigella flexneri

Staphylococcus aureus

Streptococcus faecalis

±

±

±

Streptococcus pyogenes

Streptococcus viridans

Treponema pallidum

Нет данных

Нет данных

Vibrio cholerae

Vibrio comma

Условные обозначения: высокочувствительны; чувствительны; малочувствительны; ± чувствительны непостоянно; – устойчивы.

* – Некоторые штаммы чувствительны к высоким концентрациям препарата.

ОЧЕРЕДНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ ПРИ ГНОЙНЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССАХ, ВЫЗВАННЫХ БАКТЕРИЯМИ

Бактерии

Антибиотики

первой очереди

резервные

Diplococcus pneumoniae

Бензилпенициллин

Цефалоспорины, эритромицин, тетрациклины

Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae

Ампициллин, цефалоспорины, тетрациклины с сульфаниламидами

Канамицин, гентамицин, полимиксины в сочетании с
налидиксовой кислотой и фурагином

Proteus mirabilis

То же

Канамицин, гентамицин. карбенициллин в сочетании с
препаратами оксихинолина

Pseudomonas aeruginosa

Карбенициллин

Гентамицин, полимиксины

Staphylococcus aureus

Метициллин, оксациллин

Цефалоспорины, эритромицин, олеандомицин, ристомицин,
линкомицин, новобиоцин

Streptococcus faecalis

Ампициллин

Бензилпенициллин в сочетании со стрептомицином, ристомицин

Streptococcus pyogenes

Бензилпенициллин

Цефалоспорины, эритромицин

Streptococcus viridans

Бензилпенициллин

Бензилпенициллин в сочетании со стрептомицином, ристомицин

ПОДРОБНОСТИ:   Антибиотики как влияют на организм
ДИАПАЗОН МИНИМАЛЬНЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ АНТИБИОТИКОВ (in vitro), ПОДАВЛЯЮЩИХ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ИНФЕКЦИЙ (мкг/мл) (По данным С. М. Навашина и И. П. Фоминой, 1974; A. М. Walter, L. Heimeyer, 1965)

Наименование возбудителя

Наименование антибиотика

бензилпенициллин

метициллин

оксациллин

ампициллин

цефалоридин

эритромицин

олеандомицин

новобиоцин

линкомицин

ристомицин

рифампицин

стрептомицин

мономицин

канамицин

гентамицин

тетрациклины

левомицетин

Actinomyces israelii

0,01 – 1,5

0,085-0,85

0,2-10,0

0,1-0,75

0, 3-0,5

1,0-4,0

1 ,0-4,0

1, 5-2 , 5

0,5-3,5-75,0

0,1-5,0

0, 5-7,5

0,5-10,0

Bacillus anthracis

0,018-1,5

1,0

0,25-0, 5-10,0

0,3-1 ,0

0,5-5,0

0,75-5,0

0,25-8,0

4,5-5,5

0,6-12,5

0,5-3, 5

0,5-7,5

0,5-17,5

Brucella melitensis

0,15-6,0

Устойчивы

0,5-20,0

0,5-100,0 *

2,0-50,0

10,0100,0*

0,5-10,0

3,0

2, 5-5,0

0,05-2,0

0,25-10,0

Candida albicans

Устойчивы ко всем антибиотикам

Clostridium histolyticum

0,018-6,0

0,025

0,25

0,05-1 ,0-200,0 *

0, 1-5,0

1 ,0-20,0

10,0-50,0

0,36-1,4-

25,0

0,1-2,0

1,0-40,0-200 ,0 *

15,0-100,0

50,0-200,0*

0,1-5,0- 100,0*

1,0-50,0

Clostridium oedematiens

0,018-6,0

0,025

0,25

0,05-1 ,0-200,0 *

0, 1 – 5,0

1 ,0-20,0

10,0-50,0

0,36-1,4-

25,0

0,1-2,0

1 ,0-40,0-200,0 *

15,0-100,0

50.0    –

200.0    *

0.1-5,0-100,0 *

1,0-50,0

Clostridium perfringens

0,018-6,0

0,025

0,25

0,05-1.0-

200 , 0*

0, 1-5,0

1 ,0-20,0

10,0-50,0

0,36-1,4-

25,0

0,1-2,0

1 ,0-40,0-200,0 *

15,0-100,0

50,0-

200,0*

0,1-5,0-100,0 *

1,0-50,0

Corynebacterium diphtheriae

0,036-3,0

0,04-2,0

0,025-3,0

0,025-2,0

0,1-5,0

2,0-15,0

0,5-2,0

0,005

0,5-25,0

0,5-2, 5

0,5-7,5

0,5-10,0

0,5-10,0

Diplococcus pneumoniae

0,006-0,06

0,02-0,2

0,02-0, 1

0,01-0,15

0,01-25,0

0,025-0,3

0,1-3,0

0,2-12,5

0,06-1,5

0,1-5,0

0,005

2,0-50,0

100,0

7,5-50,0

3,1-25,0

0,05-5,0

0,25-12,5

Escherichia coli

15 , 0-60 , 0 *

3,1 – 12,0

1,6-8,0; 100,0*

10,0- 100,0*

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

25,0-100,0

0,5-100,0

3,0-16,0

4,0-40,0

0,02-50,0

0,5-10,0- 100,0*

0,5-15,0-200,0 *

Klebsiella pneumoniae

Устойчивы

1 ,25

1 ,0-50,0

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

25,0-250,0 *

0,5-50,0

1,5-6,0

1,0-50,0

0,1-50,0

0,5-30,0

1,5-50,0

Leptospira icterohaemorrhagiae

0,2-10,0

0, 1-5,0

2,0-10,0*

0,1 – 10,0

100,0 *

Mycobacterium tuberculosis

5,0-100,0

1 ,0-25,0 *

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

2,0-5,0

0,02-5,0

0,5-10,0

0,1-0,5-5,0

0,5-17,5

0,15

1,0-100,0*

1,0-17,5

Neisseria gonorrhoeae

0,0006-0,6

0,1-12,5

0,1-12,5

0,01-0,6

0,25-25 ,0

0,025 -1,0

0, 3-5,0

0,5-10,0

32.0

Устойчивы

2,0-50,0

10,0-25,0

2,5-12,5

0,8-1,6

0,05-3,0

0,5-3,0

Neisseria meningitidis

0,018-0,3

0, 12-3,1

0,12-3, 1

0,02-0,25

0, 1-3,1

0,05-5,0

0,4-5,0

0,1-4,0

32 .0 *

Устойчивы

1,0-30,0

2,5-12,5

6,3-25,0

0,1-5,0

0,5-10,0

Pasteurella pestis

3,0-100,0 *

0,05-1,0

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

0, 5-2,0

0,8-3,1

0,3-10,0

Pasteurelia tularensis

Устойчивы

0,05-25,0

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

0,15-0,4

0,8-3,1

1,0-10,0

0,5-10,0

Proteus vulgaris

1,5-60,0 *

– ’

1,56-3,1 -100,0 *

0, 2-6.2-100,0 *

10,0- 100,0*

Устойчивы

1,0-100,0 *

Устойчивы

Устойчивы

10,0-75,0

2,0-200,0 *

3,0-25,0

2,5-50,0-

200,0

0,04-50,0

10,0-100,0 *

2,5-50.0-200,0 *

Pseudomonas aeruginosa

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

20,0; 100,0*

Устойчивы

Устойчивы

25,0-

250,0

0,5-200,0 *

25,0-100,0*

15,0-

200,0

0,00-8,0;100 *

3,0-100,0 *

10.0- 200,0*

Rickettsia prowazekii

Устойчивы

_

Salmonella enteritidis

2,0-60,0 *

0,7-8,0

1,0-25 ,0;100,0 *

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

60,0-120,0

0 , 5-50 , 0

10,0-20 ,0

1,0-30,0

1,2-8,0

1, 0-30 , 0

0,5-30,0

Salmonella paratyphi A

2,0-60,0 *

0,6

1 ,0-25,0; 100,0 *

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

60,0-120,0

0,5-50,0

10,0-20,0

1,0-30,0

1,2-8,0

1,0-30,0

0,5-30,0

Salmonella paratyphi В

2,0-60,0 *

1,25

1,0-25,0;100,0 *

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

60,0-120,0

0,5-50,0

10,0-20,0

1,0-30,0

1,2-8,0

1,0-30,0

0,5-30,0

Salmonella typhimurium

1,5-30,0

0,4-1,5

1,0-8,0

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

12′, 0-250,0

0,5-5,0

5,0

0,5-10,0

1,2-2,4

0,5-10,0

0,25-12,5

Shigella flexneri

Устойчивы

0, 6-8,0

1,0-50,0

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

25,0-62,0

0,5-50,0

5,0-10,0

1,5-25,0

3,0-4, 5

0,5-20,0- 100,0*

1,0-30,0

Staphylococcus aureus

0,003-60,0*

0,2-6, 2

0, 1-0,6

0,06 -100,0 *

0 , 04-64 , 0

0,1-2,0-100,0 *

0, 3-2.0-100,0 *

0,1-3,0-100,0 *

0,4-2,8,100,0 *

1,5-7, 5

0,0045-

0,6

0,5-

200,0

0,8-10,0;100,0 *

0,5-10,0-

30,0

0,8-2,0; 40 ,0 *

0,1-3,0- 100,0*

0, 5-7,0-100,0 *

Streptococcus faecalis

0,15-6,0

5,0-100,0

6,2-50,0

0,4-6,0

0,04-3, 1 -100,0 *

0,1-5,0

0,5-10,0

0,75-100,0*

4,0-46,0;100,0 *

0,1-20,0

0,05-0,8;100,0 *

2,0-

200,0

15,0-200,0 *

6,2-10,0;100,0 *

0.1 -100,0 *

0,5-30,0

Streptococcus pyogenes

0,003-0,15

0,01-0,4

0,01-0,4

0,02

0,01 – 1,5

0,05-1,5

0,1-3,0

0,1-20,0-100,0 *

0,04-2,0

0,1-10,0

0,025-

0,04

2,0-200,0 *

25,0

10,0-100,0

2,4-25,0

0,05-5,0

0,5-15,0

Streptococcus viridans

0,003-30,0

0,5-3, 1

0,5-3, 1

0,06-1,6

0,01-3,1

0,05-3,0

0,3-3,0

0.3-5,0

0,1-5,0 *

0,1-20,0

0,5-25,0

15,0-200,0 *

6,3-12,5

0,05-3,0

0,5-15,0

Treponema pallidum

0,006-0,03

_

_

_

_

_

_

_

_

_

Vibrio cholerae

Устойчивы

5,0

Устойчивы

Устойчивы

0,5-10,0 *

2,5-10,0 *

2,0-10,0*

50,0*

50,0 *

0,2-20,0-

100,0

0,8-12,5

1,6-12,5

0,5-50,0

0,01-25,0

Vibrio comma

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

Устойчивы

0,5-10,0 *

2,5-10,0 *

2,0-10,0*

50,0 *

50,0 *

0,2-20,0-

100,0

0,8-12,5

1,6-12,5

0,5-50,0

0,01-25,0

* и более.

Примечание. Второй интервал минимальных подавляющих
концентраций антибиотиков приводится для устойчивых штаммов возбудителей
заболеваний; – означает отсутствие данных.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ДОЗЫ И СПОСОБА ВВЕДЕНИЯ АНТИБИОТИКА, ОБЕСПЕЧИВАЮЩЕГО НЕОБХОДИМЫЙ (см. табл. 3) УРОВЕНЬ ЕГО КОНЦЕНТРАЦИИ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

Группа и наименование антибиотика

Способ

введения

Доза

Концентрация антибиотика в сыворотке
крови (мкг/мл) через 4—6 часов после введения *1

0,03

0,06

0,3

0,5

1,0

2,0

3,0

4,0

8,0

16,0

18,0

выше 18,0

Пенициллины и цефалоспорины *2

Бензилпенициллина калиевая и натриевая соли

Внутривенно или внутримышечно

100—400 тыс. ЕД

4—5 млн. ЕД

10 млн. ЕД

20 млн. ЕД

Ампициллин

Внутрь

0,25 г

Внутрь

0,5 г

Внутрь

1 г

Оксациллин

Внутрь

0,25 г

Внутрь

0,5 г

Внутрь

1 г

Метициллин

Внутримышечно

0,5 г

Внутримышечно

1 г

.

Цефалоридин (цепорин)

Внутримышечно

0,25 г

0,5 г

Антибиотики, действующие преимущественно на
грамположительные формы микробов

Эритромицин

Внутрь

0,25 г

Внутрь

0,5 г

Внутривенно

0,25 г

Внутримышечно

1 г

Внутримышечно

0,2 г

Олеандомицин

Внутрь

0,25 г

Внутрь

0,5 г

Внутривенно

0,25 г

Внутривенно

0,5 г

Линкомицин

Внутрь

0,5 г

Внутрь

1 г

Внутримышечно

0,3 г

Внутримышечно

0,6 г

Внутривенно

0,3 г

Внутривенно

0,6 г

Новобиоцин

Внутрь

0,25 г

Внутрь

0,5 г

Внутривенно

0,5 г

Внутривенно

1 г

До 55 мкг/мл

Ристомицин

Внутривенно

0,5 г

Внутривенно

1 г

До 20 мкг/мл

Антибиот и к и – аминогликозиды *3

Стрептомицин

Внутримышечно

0,25 г

Внутримышечно

0,5 г

Внутримышечно

1 г

До 2 5 мкг/мл

Мономицин

Внутримышечно

250 тыс. ЕД

Внутримышечно

500 тыс. ЕД

Канамицин

Внутримышечно

250 тыс. ЕД

_L

Внутримышечно

500 тыс. ЕД

До 24 мкг/мл

Внутримышечно

1 г

До 3 0 мкг/мл и выше

Гентамицин

Внутримышечно

0,03 г

Внутримышечно

0,06 г

Внутримышечно

0, 12 г

Тетрациклины

Тетрациклин,

окситетрациклин,

хлортетрациклин

Внутрь

0,25 г

Внутрь

0,5 г

Внутримышечно

0, 1 г

Внутримышечно

0,25 г

Морфоциклин *4 Рондомицин

Внутривенно

150 мг

Внутрь

0,15 г

Внутрь

0,3 г

До 6 мкг/мл

Левомицетины

Левомицетин

Внутрь

0,5 г

1

1

1

Внутрь

1 г

До 9 мкг/мл

Левомицетина

сукцинат

Внутривенно

0,5 г

1

Внутривенно

1 г

До 9 мкг/мл

Внутримышечно

0,5 г

Внутримышечно

1 г

До 9 мкг/мл 1

Дополнительные материалы

АНТИБИОТИКИ — химиотерапевтические вещества, образуемые микроорганизмами или получаемые из тканей растений и животных, а также их синтетические аналоги и производные, обладающие способностью избирательно подавлять в организме больного жизнеспособность возбудителей заболеваний (бактерии, грибки, вирусы, простейшие) или задерживать развитие злокачественных новообразований.

Подавляющее большинство антибиотиков, имеющих практическое значение, получают в промышленном масштабе путем биосинтеза их актиномицетами, низшими грибками (пенициллы, цефалоспориумы и др.) или некоторыми бактериями.

Описано более 2000 антибиотиков, у 200 из них изучен механизм действия, применение в медицине нашли около 50 антибиотиков, отвечающих критериям эффективности и безвредности. Антибиотики применяют также в ветеринарии, для стимуляции роста сельско-хозяйственных животных и птиц, в пищевой промышленности.

Антибиотики принадлежат к самым различным классам химических соединений (аминосахара, антрахиноны, бензохиноны, гликозиды, лактоны, Макролиды, феназины, пиперазины, пиридины, хиноны, терпеноиды, тетрациклины, триазины и др.).

Наиболее широко применяются бета-лактамиды (Пенициллины и цефалоспорины), Макролиды (эритромицин, олеандомицин и др.), ансамакролиды (рифамицины), аминогликозиды (стрептомицин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин и др.

кислото- и энзимо устойчивостью, расширенным спектром антимикробного действия, улучшенным распределением в тканях и жидкостях организма, измененным механизмом действия на микробные и опухолевые клетки, меньшим числом побочных эффектов.

Наилучшие результаты достигнуты при получении и применении полусинтетических пенициллинов (см.), цефалоспоринов (см.), аминогликозидов, тетрациклинов (см.), рифамицинов (см.), которые являются основными представителями так называемых антибиотиков второго поколения, пришедших на смену традиционным природным антибиотикам.

Некоторые природные антибиотики, особенно бензилпенициллин, используются главным образом для получения полусинтетических производных. Отдельные антибиотики применяются лишь в виде продуктов химической трансформации (цефалоспорины, Рифамицины и др.).

1) активные в отношении грамположительных микроорганизмов, особенно стафилококков: бензилпенициллин, полусинтетические Пенициллины и цефалоспорины, Макролиды, фузидин, линкомицин;

2) широкого спектра действия (активные в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов): тетрациклины, хлорамфеникол (левомицетин), аминогликозиды , полусинтетические Пенициллины и цефалоспорины;

3) противотуберкулезные антибиотики: стрептомицин, канамицин, биомицин (флоримицин), циклосерин и др.;

4) противогрибковые антибиотики: нистатин, леворин, амфотерицин Б, гризеофульвин и др.;

5) активные в отношении простейших: фумагиллин, трихомицин, паромомицин (мономицин);

6) противоопухолевые антибиотики: актиномицины, группа ауреоловой кислоты, антрациклины.

Хотя для ряда антибиотиков в эксперименте была доказана возможность противовирусного действия (дистамицин антибиотик, производные рифамицина и др.), они не нашли пока применения для лечения заболеваний вирусной этиологии.

Антимикробные антибиотики применяются в животноводстве и птицеводстве как стимуляторы роста, а также в пищевой промышленности при консервировании продуктов. Однако применение для этой цели антибиотиков, широко используемых в медицине, может привести к серьезным последствиям, прежде всего распространению возбудителей с множественной устойчивостью к антибиотикам внехромосомной (плазмидной) природы, которые могут являться причиной тяжелых болезней человека, а также аллергизации за счет остаточных количеств антибиотика в пищевых продуктах.

Некоторые антибиотики широко используются при биохимических, и молекулярно-биологических исследованиях как специфические ингибиторы определенных метаболических процессов клеток микро- и макроорганизмов.

1) ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизмов: Пенициллины, цефалоспорины, циклосерин, ванкомицин, бацитрацин;

2) ингибиторы функции мембран и антибиотики, обладающие детергентным свойством: полимиксины, новобиоцин, полиены (нистатин, амфотерицин Б);

3) ингибиторы синтеза белка и функции рибосом: тетрациклины, хлорамфеникол (левомицетин), аминогликозиды, Макролиды, линкомицин;

4) ингибиторы метаболизма нуклеиновых кислот: а) ингибиторы РНК — актиномицины, антибиотики группы ауреловой кислоты, антрациклины, новобиоцин; б) ингибиторы ДНК — митомицин С, стрептонигрин (брунеомицин), новобиоцин, линкомицин.

Знание механизма действия антибиотиков на клеточном и молекулярном уровнях позволяет судить не только о направленности химиотерапевтического эффекта («мишень» антибиотика), но и о степени его специфичности.

Так, например, бета-лактамиды (Пенициллины и цефалоспорины) воздействуют на опорный полимер (пептидогликан) клеточной стенки бактерий, отсутствующий у животных и человека. Поэтому избирательность действия бета-лактамидов является их уникальным свойством, определяющим высокий химиотерапевтический индекс и низкий уровень токсичности, что позволяет вводить эти антибиотики в больших дозах без опасности развития побочных эффектов.

Избирательность действия антибиотиков — ингибиторов белкового синтеза не столь выражена. Поэтому при применении антибиотиков группы тетрациклинов, аминогликозидов и хлорамфеникола (левомицетина) в большом проценте случаев выявляются побочные эффекты.

При сравнительном анализе свойств различных групп антибиотиков их оценивают по показателям эффективности и безвредности, определяемых выраженностью антимикробного действия в организме, скоростью развития устойчивости у микроорганизмов в процессе лечения, отсутствием перекрестной устойчивости с другими химиопрепаратами, степенью проникновения в очаги поражения, созданием терапевтических концентраций в тканях и жидкостях больного и продолжительностью их поддержания, сохранением действия в различных условиях среды.

Важными свойствами являются также стабильность при хранении, удобство применения при разных методах введения, выраженный разрыв между лечебными и токсическими дозами (высокий химиотерапевтический индекс), отсутствие или слабая выраженность органотропных (токсических) побочных явлений, а также аллергизации больного.

Такие критерии, как этиотропность антибиотиков, устанавливаемая на основании тестов в отношении выделенных возбудителей (изучение чувствительности для получения так наз. антибиограммы), и возможность достижения терапевтических концентраций в организме определяют эффект действия антибиотиков при данном заболевании.

Выбор антибиотиков осуществляется на основе комплекса клинических, и лабораторных тестов. При близком антибактериальном спектре назначается наименее токсичный антибиотик, реже вызывающий побочные реакции.

Доза антибиотиков, путь и частота его введения определяются на основе сопоставления МП К (минимальная подавляющая рост микроорганизма концентрация антибиотика) для выделенного возбудителя и концентрации, достигаемой в организме при оптимальных дозах и путях введения.

Считают целесообразным, чтобы концентрация антибиотика в крови превышала значение его МПК для данного возбудителя. При тяжелых септических процессах, ослаблении защитных реакций больного следует назначать бактерицидные антибиотики;

например, природные и полусинтетические Пенициллины и цефалоспорины* аминогликозиды, полимиксины и др. При достаточных дозах данные антибиотики дают быстрый терапевтический эффект, уменьшается число рецидивов и предупреждается носительство возбудителей (эндокардиты, сепсис, пиелонефриты, остеомиелиты, туберкулез и др.).

Бактерицидные антибиотики можно применять курсами с определенными перерывами. Бактериостатические антибиотики используют обычно при заболеваниях средней тяжести течения. При этом защитные механизмы больного завершают химиотерапевтическое действие антибиотика и освобождают организм от возбудителей.

Обязательным условием для этиотропной антибиотикотерапии является бактериологическая диагностика заболевания, выделение возбудителя и определение его чувствительности к антибиотикам.

Для контингентов больных, подвергающихся воздействию антибиотиков, характерно преобладание старших возрастных групп или, наоборот, детей раннего возраста, у которых резко изменены условия распределения антибиотиков в организме.

Часто инфекционный процесс сопровождается другими заболеваниями (сердечно-сосудистые, заболевания почек, печени и т. д.), влияющими на эффект антибиотикотерапии. Необходимо иметь в виду и влияние, оказываемое другими медикаментами (особенно кортикостероидами, диуретиками, иммунодепрессантами), а также такими методами лечения, как лучевая терапия, инструментальные вмешательства и т. д.

Важнейшим фактором, снижающим конечный результат антибиотикотерапии, является устойчивость (резистентность) микроорганизмов к антибиотикам. Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам изучается с позиций генетики, молекулярной биологии, экологии и эпидемиологии.

Устойчивость может определяться природными свойствами данного вида или рода микроорганизмов, хромосомной первичной или вторичной мутацией (медленное развитие устойчивости — многоступенчатая мутация, быстрое — одноступенчатая мутация).

Множественная устойчивость одновременно к ряду А. (полирезистентность) контролируется так наз. R-факторами (плазмидами), локализованными в цитоплазме бактериальной клетки (внехромосомная устойчивость).

Такая форма описана для большинства бактерий — эшерихий, шигелл, сальмонелл, стафилококков и др. R-факторы (см.), внехромосомные ДНК-содержащие элементы имеют детерминанты резистентности к многим антибиотикам и гены, ответственные за перенос информации из клетки в клетку.

Передача детерминантов резистентности от одной клетки к другой может носить внутри- или межвидовой характер. Передача резистентности осуществляется с помощью 3 генетических механизмов: трансформации (см.

), трансдукции (см.) и конъюгации (см. Конъюгация у бактерий). Последний путь является наиболее частым и имеет основное значение для эпид, распространения множественно-устойчивых форм патогенных бактерий (шигеллы, сальмонеллы, кишечные палочки, холерные вибрионы и т. д.).

Одновременно с детерминантами резистентности внехромосомные элементы могут осуществлять передачу других признаков, определяющих возбудителя (образование токсинов, гемолитическая способность и др.). Таким образом штаммы условно-патогенных микроорганизмов, содержащие внехромосомные факторы резистентности, получают дополнительные селективные преимущества, обусловливающие их эпид, распространение.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Beauty-Krasota.ru
Adblock detector